Шелби за его карьеру удалось поработать сразу с тремя американскими автогигантами - Ford, Chrysler и General Motors. Его конструкторская карьера началась с сотрудничества с Ford в 60-е годы прошлого века. Последней его работой для «Форда» стал Shelby GT500 в версии 2013 года.
Спортивная карьера Шелби началась в 1952 году. Двумя годами позже он привлек внимание гоночного отделения Aston Martin. Выступая за эту команду в 1959 году, он стал вторым американским гонщиком, который выиграл «24-часа Ле-Мана». Из-за проблем с сердцем конструктору пришлось оставить спорт в том же году.
Разработанные Шелби в середине прошлого века машины помогли повысить престиж американского автопрома в автоспорте, где в те времена доминировали европейские производители. Ford GT40 команды Shelby-American одержал победы в 24-часовом марафоне Ле-Ман в 1966 и 1967 годах, прервав таким образом череду побед Ferrari, начавшуюся в 1960 году.
Наиболее известной машиной авторства Шелби является Shelby Cobra, появившаяся в 1962 году. Конструктор использовал шасси и кузов двухместного купе английской фирмы A.C., установив в него восьмицилиндровый V-образный двигатель Ford объемом 4,3 литра. Первая версия «Кобры» была названа самым быстрым серийным автомобилем на автошоу в Нью-Йорке в 1962 году. Ее максимальная скорость составляла 213 километров в час, а разгон до 96 километров в час занимал 5,7 секунды. В последующие модификации автомобиля устанавливались «фордовские» моторы большего объема - 4,7 литра, а затем 7 литров.
В 1964 году Шелби начал сотрудничать с компанией Ford. С его помощью в 1965 году появился Ford Shelby GT350, который являлся гоночной модификацией «Мустанга» тех лет. Автоконструктор также разрабатывал более мощные версии Shelby GT500 и GT500KR и гоночный Ford GT40.
В 1970 году Шелби перешел в Chrysler, где работал над платформой для компактных и среднеразмерных автомобилей K-Car. Он также принял участие в создании Chrysler Viper, вдохновением для которого послужила «Кобра» Шелби.
Позже Шелби работал c Oldsmobile, отделением General Motors.